Протизапальні препарати для лікування астми: порівняльний аналіз. Препарати при бронхіальній астмі - огляд основних груп медикаментів для ефективного лікування хвороби Досягнення контролю над астмою

Глюкокортикоїди при бронхіальній астмі використовуються для досягнення потужного протиалергічного і протизапального ефекту. Механізм дії цих ефектів є комплексним і досить складним. Глюкокортикоїди надають такі, потрібні при бронхіальній астмі, ефекти:

• зменшують набряк слизової оболонки бронхів,
• зменшують синтез в ній лейкотрієнів і простагландинів в бронхах,
• підсилюють бронходілатаціонний ефект ендогенного адреналіну,
• відновлюють чутливість бета-блокатори до їх стимуляторів,
• знижують активацію клітин запальної реакції,
• знижують продукцію лімфокінів Т клітинами,
• знижують концентрацію еозинофілів і мастоцитів у слизовій оболонці бронхів.

Глюкокортикоїди використовуються як для профілактики виникнення, так і для купірування важких нападів бронхіальної астми.

Глюкокортикоїди, які застосовуються при бронхіальній астмі, поділяються на системні (метилпреднізолон,) і інгаляційні (беклометазон, флунісоліда, триамцинолон, будезонид, мометазон,).

Системні глюкокортикоїди при бронхіальній астмі

Системні глюкокортикоїди використовуються виключно для лікування важких форм бронхіальної астми, які не піддаються лікуванню інгаляційними формами. Їх призначають дуже обережно в зв'язку з наявністю безлічі небезпечних і навіть необоротних (наприклад, остеопороз) побічних ефектів. Призначають всередину або парентерально з двома основними цілями:

1. профілактика важких нападів бронхіальної астми (разом з тривалої дії),
2. купірування важких нападів бронхіальної астми.

Глюкокортикоїди при нападі бронхіальної астми не обов'язково вводити внутрішньовенно, їх можна застосовувати всередину, так як протизапальний ефект проявиться повністю лише через 4 години.

Інгаляційні глюкокортикоїди при бронхіальній астмі

Інгаляційні глюкокортикоїди високоефективні при бронхіальній астмі. Крім того, вони не роблять сильних системних побічних ефектів. Наприклад, середня доза інгаляційного беклометазону (400 мкг / д) дорівнює за ефектом 15 мг преднізолону в таблетках.

Якщо при легкій формі бронхіальної астми застосовуються стабілізатори мембран тучних клітин, а при ХОЗЛ - іпратропій, то інгаляційні глюкокортикоїди є засобом вибору для профілактики бронхіальної астми середнього ступеня тяжкості. Специфічні побічні ефекти глюкокортикоїдів - дисфония через накопичення їх на голосових зв'язках і кандидоз ротової порожнини.

В даний час доцільність використання глюкокортикостероїдів (ГКС) в лікуванні хворих на бронхіальну астму (БА) не викликає сумнівів і базується на доказах ефективного придушення основних патогенетичних механізмів запального процесу в дихальних шляхах (ДП), що лежать в основі астми.

Т.А. Перцева, Т.С. Онищенко, кафедра факультетської терапиии та ендокринології Дніпропетровської державної медичної академії

Перші повідомлення про результати застосування ГКС при БА з'явилися на початку 50-х років минулого століття. Так, в 1952 р McCombs повідомляв про значний вплив системної терапії ГКС на резистентну астму. Він писав: «Поза сумнівом, в п'яти описуваних випадках кортикотропин і кортизон приводили до таких змін, які спостерігалися при використанні будь-якого іншого відомого донині методу лікування». З тих пір протягом майже 20 років системні ГКС залишалися стандартом в лікуванні і профілактиці астми. Більшість ранніх публікацій були присвячені тактиці призначення кортикостероїдної терапії у хворих на бронхіальну астму, але в них не знаходила відображення проблема розвитку важких побічних ефектів на тлі щоденного прийому системних ГКС.

Вирішенням цього питання стало створення і впровадження в клінічну практику інгаляційних ГКС (ІГКС). Перші аерозолі водорозчинного гідрокортизону і преднізолону виявилися малоефективними в зв'язку зі слабким протизапальним і вираженим системним дією, яке можна порівняти з ефектом таблетованих кортикостероїдів. Пізніше, на початку 70-х років, були синтезовані ліпофільні ГКС для інгаляційного застосування з властивою їм високою місцевої протизапальної активністю при порівняно незначних системних побічні дії. Brown і співавт. (1972) повідомляли про можливість переведення стероїдозалежних пацієнтів з пероральної терапії на інгаляційну. Результати дослідження (1975), організованого Британською торакальним суспільством, показали, що контроль над перебігом астми середнього ступеня тяжкості повинен здійснюватися за допомогою ІГКС. Незважаючи на ці рекомендації, лікарі і пацієнти повільно адаптувалися до використання інгаляційної терапії, мабуть, через більш відстрочених впливів ГКС на ДП в порівнянні з бронходилататорами. У порівняльному дослідженні Haahtela і співавт. у пацієнтів з вперше виявленою БА були встановлені велика ефективність тривалої терапії і перевага раннього призначення ІГКС в порівнянні з β 2 -агоністом. Результати цих випробувань послужили поштовхом до ширшого використання ІГКС при астмі. Подальші клінічні дослідження надали переконливі докази більшої ефективності протизапальної терапії в порівнянні з бронхолитической у встановленні довгострокового контролю за симптомами астми, поліпшення легеневої функції і зниженні гіперреактивності ДП.

У сучасній медичній практиці при виборі індивідуального лікування для конкретного хворого лікар керується рекомендаційними документами, складеними на підставі доказової медицини.

Заснована в 1993 р Глобальна ініціатива по астмі (Global Initiative for Asthma, GINA) і вперше опублікована в 1995 р «Глобальна стратегія лікування та профілактики бронхіальної астми» придбали незаперечний авторитет і лежать в основі національних програм різних країн світу. Виконавчий комітет, керівний програмою GINA, прийняв рішення про створення Наукового комітету, в обов'язки якого входить щорічний перегляд документа з внесенням даних про нові наукові досягнення. На початку 90-х років була запропонована рейтингова система оцінки клінічних досліджень і введено поняття «рівень доказовості». У документах GINA використовуються чотири рівні доказовості (А, В, С, D). Для рівня А (висока достовірність) джерелом є результати добре розроблених великих рандомізованих контрольованих досліджень і дані їх метааналізу; для рівня В (помірна достовірність) - результати невеликих рандомізованих контрольованих досліджень і дані метааналізу кількох таких випробувань. Відомості нерандомізованих або неконтрольованих клінічних досліджень і висновки експертних груп або консенсусів фахівців прийнято відносити відповідно до рівнів доказовості С (обмежена достовірність) і D (невизначена достовірність).

Відповідно до рекомендацій GINA останнього перегляду (2005), медикаментозна терапія БА включає дві стратегічні групи - препарати контролю і засоби невідкладної допомоги. препарати контролю відносяться до засобів одночасно профілактичної і підтримуючої тривалої терапії, що включає протизапальні агенти і β 2 -агоністи тривалої дії (ДД). Препарати невідкладної допомоги - кошти, швидке дія яких спрямована на усунення бронхоконстрикции і пов'язаних з нею гострих симптомів (β 2 -агоністи і теофілін короткої дії, антихолінергічні препарати, системні ГКС).

ІГКС визнані сьогодні найбільш ефективними препаратами контролю. Результати лікування ІГКС, за даними багатьох досліджень, демонструють значне зменшення патологічних ознак запалення в ДП, поліпшення легеневої функції, зниження гіперреактивності ДП, зменшення симптомів, частоти і тяжкості загострень, поліпшення якості життя пацієнтів (рівень доказовості А). При лікуванні хворих персистуючою БА всіх ступенів тяжкості рекомендується віддавати перевагу ІГКС.

Сучасні ІГКС випускаються у вигляді дозованих аерозольних інгаляторів (MDI), що містять хлорфторвуглеці (CFC) або гідрофторалкани (НFА), сухих порошкових інгаляторів (DPI) і розчинів для небулізації (Neb). Відмінності в молекулярній структурі ІГКС обумовлюють відмінності у фармакокінетиці і фармакодинаміки препаратів. Зміст НFА в інгалятори сприяє збільшенню легеневої фракції лікарської речовини, що може бути причиною як більшої ефективності препарату, так і високу ймовірність розвитку побічних системних ефектів. Все це необхідно враховувати при виборі ефективної дози і особливо при заміні постачальних пристроїв. Використання спейсера покращує доставку лікарського засобу в ДП, зменшує його депозицию на слизовій оболонці порожнини рота і ймовірність розвитку кандидозу (рівень доказовості А), а також знижує системну біодоступність ІГКС і ризик виникнення побічних ефектів (рівень доказовості В).

В даний час в клінічній практиці рекомендується використовувати низькі, середні і високі добові дози ІГКС (табл. 1).

Згідно з рекомендаціями GINA, програма лікування хворого БА повинна будуватися відповідно до тяжкості захворювання. Ступінчастий терапевтичний підхід передбачає підвищення дози і частоти прийому препаратів у міру обважнення перебігу астми (Табл. 2).

Більшість пацієнтів, які страждають интермиттирующей БА, Не потребують щоденної терапії протизапальними препаратами. Їм рекомендується використовувати інгаляційні β 2 -агоністи короткої дії на вимогу для полегшення симптомів захворювання (рівень доказовості А).

для хворих легкої персистуючої БА більш переважно лікування ІГКС (рівень доказовості А). Рекомендована початкова доза ІГКС - 200-500 мкг / добу беклометазону або будесоніду (100-250 мкг / сут флутиказону або еквівалентні їм дози інших ІГКС) в 1-2 прийоми (рівень доказовості В). Альтернативні препарати контролю (теофілін ДД, кромони і антагоністи лейкотрієнових рецепторів) менш ефективні, ніж ІГКС (рівень доказовості А), або ефективні лише у деяких пацієнтів, що не підтверджується рандомізованих клінічними дослідженнями.

При лікуванні хворих персистуючої БА середнього ступеня тяжкості найбільш ефективна і краща комбінована терапія ІГКС (200-1000 мкг / добу беклометазону; 400-1000 мкг / сут будесоніду; 250-500 мкг / сут флутиказону або еквівалентні дози) і інгаляційним # 946; 2-агоністом ДД 2 рази на добу (рівень доказовості А). Якщо початковий прийом ІГКС в дозі до 500 мкг / добу в перерахунку на беклометазон не дозволяє контролювати перебіг астми, постійну терапію необхідно доповнити інгаляційним β 2 -агоністом ДД. При неефективності цього лікування рекомендується підвищувати дозу ІГКС.

На початковому етапі лікування хворих тяжкої персистуючої БА рекомендується комбінація високих доз ІГКС (1000 мкг / сут беклометазону або еквівалентні дози інших препаратів) і інгаляційного β 2 агоніста ДД 2 рази в день (рівень доказовості А). Іноді кращий контроль над перебігом астми може бути встановлений при прийомі ІГКС 4 рази на добу (рівень доказовості А). На даний момент відсутні результати контрольованих досліджень, що дозволяють рекомендувати небулайзерну терапію ІГКС у дорослих пацієнтів зі стабільною астмою. Якщо існує необхідність використання тривалої пероральної гормональної терапії у хворих на тяжку персистуючу БА, ГКС слід призначати в мінімальних дозах одноразово вранці.

Доза 500 мкг / сут беклометазону (або еквівалентні їй) у більшості пацієнтів дозволяє контролювати перебіг астми. Дані про дозозалежних впливах ІГКС суперечливі. Відомо, що дозозалежні крива ІГКС, щодо горизонтальна для деяких результуючих параметрів при БА (симптомів, показників легеневої функції, чутливості ДП), і прагнення до збільшення дози ІГКС забезпечують невеликі переваги в термінах встановлення контролю над перебігом захворювання, однак підвищують ризик розвитку побічних ефектів. У метааналізу восьми клінічних досліджень, що включали 2324 пацієнта, встановлено, що дозозалежні крива при прийомі флутиказону починає наближатися до плато при дозі 100-200 мкг / добу і досягає піку при 500 мкг / сут. Позитивний вплив цих доз відповідало 90% ефективності 1000 мкг / сут флутиказону. G.P. Currie і співавт. в результаті метааналізу 25 досліджень виявили, що при прийомі високих доз ІГКС (1000 мкг / сут) спостерігається максимальне зниження бронхіальної гіперреактивності в порівнянні з терапією низькими дозами. S.J. Szefler і співавт. показали, що низькі дози флутиказону (88 мкг / добу) і середні дози беклометазону (672 мкг / добу) викликали збільшення обсягу форсованого видиху на 1-й секунді (ОФВ 1) і зниження гіперреактивності ДП, високі дози ІГКС (704 мкг / сут флутиказону або 1344 мкг / сут беклометазону) не впливали на ОФВ 1 і результати провокаційного тесту з метахолином, але і не підвищували частоту розвитку системних побічних ефектів. У той же час Martin і співавт., Порівнюючи системні впливу шести ІГКС, встановили дозозалежну супрессию кортизолу.

Таким чином, незважаючи на відсутність кореляційної зв'язку між дозою ІГКС і рівнем ОФВ 1, зазначається дозозависимое вплив ІГКС на гіперреактивність ДП, величину дози системних ГКС, вираженість побічних ефектів. Виявлено чіткий взаємозв'язок дози ІГКС і профілактики розвитку тяжких загострень БА . У деяких пацієнтів з тяжкою астмою тривала терапія високими дозами ІГКС дозволяє зменшити або навіть припинити пероральний прийом ГКС. Безумовно, безпеку високих доз інгаляційних ГКС суттєво вище, ніж системних.

Побічні ефекти ІГКС можна розділити на місцеві та системні. Місцеві ефекти спостерігаються у вигляді орофарингеального кандидозу, дисфонии і покашлювання внаслідок подразнення верхніх дихальних, для профілактики розвитку яких рекомендується використовувати спейсер, полоскання порожнини рота водою або розчином 1:50 амфотерицину В.

ризик розвитку системних побічних ефектів при лікуванні ІГКС залежить від дози і сили препарату, біодоступності, абсорбції в шлунково-кишковому тракті, метаболізму першого проходження в печінці, періоду напіввиведення при легеневій і кишковій абсорбції. Сьогодні є докази того, що системні побічні ефекти у дорослих при інгалірованіі ГКС в дозі 500 мкг / сут і менш в перерахунку на беклометазон не є проблемою, але деякі пацієнти чутливі і до більш низьких доз. Крім того, системні ефекти відрізняються серед різних ІГКС. Співвідношення клінічної ефективності і системних ефектів прийнятого препарату визначає терапевтичний індекс. Чим він вищий, тим більше співвідношення користь / ризик. Результати порівняльних досліджень свідчать про те, що будесонід і флутиказон мають найбільш сприятливий терапевтичний індекс і відповідно менше виражені системні ефекти, ніж беклометазон і триамцинолон.

У контрольованих клінічних дослідженнях встановлено, що тривала терапія високими дозами ІГКС може викликати системні ефекти, що включають витончення шкіри і легкі крововиливи, пригнічення функції надниркових залоз і зниження мінеральної щільності кістки, а також катаракту і глаукому. Поки невідомо клінічне значення пригнічення функції надниркових залоз або зниження остеобластной активності при лікуванні ІГКС. Труднощі у встановленні зв'язку цих побічних явищ з проведеною терапією обумовлені проблемою роз'єднання можливого впливу високих доз ІГКС і курсів терапії системними ГКС у хворих на тяжку БА.

Відповідно до рекомендацій GINA деяким пацієнтам для встановлення і підтримки контролю над перебігом важкої персистуючої БА потрібно призначення тривалої терапії системними ГКС. Однак використання цієї терапії обмежується високим ризиком розвитку побічних системних ефектів. Слід підкреслити, що терапевтичний індекс завжди краще при тривалій інгаляційної терапії ГКС, ніж при лікуванні пероральними або парентеральними формами ГКС.

з системних ГКС перевагу слід віддавати пероральним препаратам (преднизолону, метилпреднізолону), що володіє мінімальною мінералокортикоїдної активності, відносно коротким періодом напіврозпаду і обмеженим впливом на поперечно-смугасту мускулатуру. Пероральні ГКС протягом тривалого часу рекомендується приймати в найменшій ефективній дозі одноразово вранці щодня або через день. Такий режим дозволяє контролювати перебіг астми і знизити ризик побічних ефектів, що включають остеопороз, артеріальну гіпертензію, діабет, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної супрессию, катаракту, глаукому, ожиріння, стрії і крововиливи, м'язову слабкість.

Таким чином, ГКС є найбільш ефективними сучасними препаратами протизапальної терапії БА, що дозволяють контролювати перебіг захворювання. При тривалому лікуванні хворих на астму слід віддавати перевагу інгаляційним формам ГКС, що забезпечує максимальну концентрацію лікарського засобу в ДП і дозволяє мінімізувати системні побічні ефекти. Дозу препарату слід підбирати індивідуально відповідно до ступеня тяжкості перебігу БА.

Критерії ефективності терапії:

• мінімальна вираженість або відсутність хронічних симптомів, в тому числі нічних;
• рідкісні загострення мінімальної тяжкості;
• відсутність звернень за невідкладною допомогою;
• мінімальна (ідеально - відсутність) необхідність у використанні β 2 -агоністів на вимогу;
• відсутність обмежень фізичної активності;
• добові коливання пікової об'ємної швидкості видиху (ПОСвид) менше 20%;
• нормальний рівень (близький до нього) ПОСвид;
• мінімальні (відсутність) небажані ефекти препаратів, що приймаються.

Необхідно пам'ятати, що постійне спостереження за хворими БА, що використовують глюкокортикостероїдної терапії, забезпечує ефективність і безпеку лікування, що проводиться.

література

1. British Thoracic and Tuberculosis Association. Inhaled corticosteroids compared with oral prednisone in patients starting long-term corticosteroid therapy for asthma. Lancet 1975: Додати 469-473.
2. Brokbank W., Brebner H., Pengelly C. Chronic asthma treated with aerosol hydrocortisone. Lancet 1956: 807.
3. Brown P.H., Greening A.P., Crompton G.K. Large volume spacer devices and the influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal axis function. Thorax 1993; 48: 233-238.
4. Brown H., Storey G., George W. Beclomethasone diproprionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma. BMJ 1972: 585-590.
5. Budesonide delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asthma / Busse W.W., Chervinsky P., Condemi J. et al. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 457-463.
6. Comparison of a beta2-agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma / Haahtela T., Jarvinen M., Kava T. et al. N Engl J Med 1991; 325: 388-392.
7. Chu E.K., Drazen J.M. Asthma. One Hundred Years of Treatment and Onward. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1202-1208.
8. Currie G.P., Fowler S.J., Lipworth B.J. Dose response of inhaled corticosteroids on bronchial hyperresponsiveness: a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90: 194-198.
9. Dolovich M. New delivery systems and propellants. Can Respir J 1999; 6: 290-295.
10. Donohue J.F., Ohar J.A. Effects of Corticosteroids on Lung Function in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. The Proceedings of the American Thoracic Society 2004; 1: 152-160.
11. Dose-response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma: meta-analysis / Holt S., Suder A., \u200b\u200bWeatherall M. et al. BMJ 2001; 323: 1-8.
12. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial / Pauwels R.A., Pedersen S., Busse W.W. et al. Lancet 2003; 361: 1071-1076.
13. Effects of inhaled beclomethasone dipropionate and alternate-day prednisone on pituitary-adrenal function in children with chronic asthma / Wyatt R., Waschek J., Weinberger M., Sherman B. N Engl J Med 1978; 299: 1387-1392.
14. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S. et al. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.
15. Four-times-a-day dosing frequency is better than a twice-a-day regimen in subjects requiring a high-dose inhaled steroid, budesonide, to control moderate to severe asthma / Malo JL, Cartier A., \u200b\u200bMerland N. et al . Am Rev Respir Dis 1989; 140: 624-628.
16. Frequency of voice problems and cough in patients using pressurized aerosol inhaled steroid preparations / Williamson I.J., Matusiewicz S.P., Brown P.H. et al. Eur Respir J 1995; 8: 590-592.
17. Influence of dosing frequency and schedule on the response of chronic asthmatics to the aerosol steroid, budesonide / Toogood J.H., Baskerville J.C., Jennings B. et al. J Allergy Clin Immunol 1982; 70: 288-298.
18. Inhaled beclomethasone dipropionate downregulates airway lymphocyte activation in atopic asthma / Wilson J.W., Djukanovic R., Howarth P.H., Holgate S.T. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 86-90.
19. Issues in the use of inhaled glucocorticoids. The Asthma Clinical Research Network / Kamada A.K., Szefler S.J., Martin R.J. et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1739-1748.
20. Laitinen LA, Laitinen A., Haahtela T. A comparative study of the effects of an inhaled corticosteroid, budesonide, and a beta2-agonist, terbutaline, on airway inflammation in newly diagnosed asthma: a randomized, double-blind, parallel-group controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 32-42.
21. Lipworth B.J. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999; 159: 941-955.
22. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Laitinen L.A. et al. N Engl J Med 1999; 340: 1948-1953.
23. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma / Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. N Engl J Med 2000; 343: 332-336.
24. Mash B., Bheekie A., Jones P.W. Inhaled vs oral steroids for adults with chronic asthma // Cochrane Database Syst Rev. - 2000. - P. 2.
25. McCombs R.P. Serial courses of corticotrophin or cortisone in chronic bronchial asthma. N Eng J Med 1952; 247: 1-6.
26. NHLBI / WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication No. 02-3659. Updated 2005 from the 2004 document. - P. 1-186.
27. Oral candidiasis associated with inhaled corticosteroid use: comparison of fluticasone and beclomethasone / Fukushima C., Matsuse H., Tomari S. et al. Ann. Allergy Asthma Immunol 2003; 90 (6): 646-651.
28. Pharmacokinetic differences between chlorofluorocarbon and chlorofluorocarbon-free metered dose inhalers of beclomethasone dipropionate in adult asthmatics / Harrison L.I., Soria I., Cline A.C., Ekholm B.P. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 1235-1240.
29. Selroos O., Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic absorption of inhaled corticosteroids from a metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax 1991; 46: 891-894.
30. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma / Szefler S.J., Martin R.J., King T.S. et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (3): 410-418.
31. Simons F.E. A comparison of beclomethasone, salmeterol, and placebo in children with asthma. Canadian Beclomethasone Dipropionate-Salmeterol Xinafoate Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1659-1665.
32. Steroid-dependent asthma treated with inhaled beclomethasone diproprionate / Davies G., Thomas P., Broder I. et al. Ann Intern Med 1977; 86: 549-553.
33. Systemic effect comparisons of six inhaled corticosteroid preparations / Martin R.J., Szefler S.J., Chinchilli V.M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1377-1383.

Глюкокортикостероїди (ГК) широко застосовуються практично у всіх галузях медицини, в тому числі і в пульмонології. Вони є базисними, тобто основними, в лікуванні всіх патогенетичних варіантів бронхіальної астми персистуючого перебігу, починаючи з легкого ступеня тяжкості. Проте, як показує досвід, призначення ГК викликає побоювання не тільки у пацієнтів, але навіть у лікарів. Несвоєчасна і неадекватна стероидная терапія може привести не тільки до неконтрольованого перебігу бронхіальної астми, але і до розвитку жизнеугрожающих станів, що вимагають призначення набагато більш серйозної системної стероїдної терапії. У свою чергу тривала системна стероїдна терапія навіть невеликими дозами може сформувати ятрогенні хвороби і синдроми (васкуліт, остеопороз, синдром Іценко-Кушинга, ожиріння, артеріальну гіпертензію, цукровий діабет, Міодистрофія і т.д.). Ми спробуємо відповісти на питання, як можна контролювати бронхіальну астму безпечними і ефективними стероїдами і як уникнути можливих ускладнень.
Отже, цілями лікування хворих на бронхіальну астму є:
Досягнення і підтримання контролю над симптомами.
Запобігання загострень.
Підтримка показників функції зовнішнього дихання, максимально наближених до нормального рівня.
Відсутність обмежень фізичної активності, включаючи заняття фізкультурою і спортом.
Відсутність побічних ефектів і небажаних явищ від лікарських препаратів.
Запобігання формуванню незворотною бронхіальної обструкції.
Запобігання смертності від астми.
Ці цілі відображають розуміння бронхіальної астми, як хронічного захворювання з прогресуючим розвитком запального процесу в дихальних шляхах, що веде до прояву різних симптомів хвороби (від незначних до яскраво виражених) у залежності від ступеня цього запалення. У зв'язку з цим доцільно нагадати читачам сучасне визначення бронхіальної астми, наведене в "Глобальної стратегії лікування і профілактики бронхіальної астми"; (GINA-2002):
Бронхіальна астма - хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, в якому грають роль багато клітин і клітинні елементи. Хронічне запалення викликає супутнє підвищення гіперреактивності дихальних шляхів, що приводить до повторюваним епізодам свистячих хрипів, задишки, почуття сорому у грудях і кашлю, особливо вночі або рано вранці. Ці епізоди звичайно пов'язані з розповсюдженою, але змінюється по своїй виразності бронхіальної обструкцією, яка часто є оборотною або спонтанно, або під впливом лікування.
В даний час бронхіальну астму слід класифікувати в першу чергу за ступенем тяжкості, так як саме це відображає ступінь вираженості запального процесу в дихальних шляхах і визначає тактику протизапальної терапії.
ступінь тяжкості визначається за такими показниками:
1. Кількість нічних симптомів на тиждень.
2. Кількість денних симптомів в день і на тиждень.
3. Кратність застосування beta2-агоністів короткої дії.
4. Виразність порушень фізичної активності та сну.
5. Значення пікової швидкості видиху (ПСВ) і її процентне співвідношення з належним або найкращим значенням.
6. Добові коливання ПСВ.
7. Обсяг проведеної терапії.
Найбільш важливими, як нам здається, у визначенні ступеня тяжкості є не тільки і не стільки симптоми і показники функції зовнішнього дихання (ФЗД), скільки обсяг базисної терапії, необхідний для підтримки нормальної життєдіяльності людини.
ступінчастий підхід до терапії бронхіальної астми відображає обсяг проведеної терапії в залежності від тяжкості її перебігу. Як видно з представлених таблиць, всі препарати для лікування бронхіальної астми розділені на дві основні групи: для тривалого контролю запального процесу (основні і альтернативні) і для купірування гострих симптомів астми. Основою терапії для тривалого контролю запального процесу є інгаляційні глюкокортикоїди (ІГКС), які слід застосовувати при персистуючої бронхіальної астми будь-якого ступеня тяжкості. В даний час ІГКС розглядаються в якості засобів першої лінії в терапії бронхіальної астми.
Чим вище ступінь тяжкості перебігу бронхіальної астми, тим більші дози інгаляційних стероїдів слід застосовувати. За даними ряду досліджень, у пацієнтів, які почали лікування ІГКС не пізніш 2 років від початку захворювання, відзначені істотні переваги в поліпшенні контролю над симптомами астми, в порівнянні з начавшими таку терапію після 5 років і більше.
Протизапальний ефект ІГКС пов'язаний з їх інгібуючим дією на клітини запалення і їх медіатори, включаючи продукцію цитокінів, втручання в метаболізм арахідонової кислоти і синтез лейкотрієнів і простагландинів, зниження проникності мікросудин, запобігання прямої міграції та активації клітин запалення, підвищення чутливості beta-рецепторів гладкої мускулатури. ІГКС збільшують синтез протизапальних білків (липокортина-1), збільшують апоптоз і знижують кількість еозинофілів шляхом інгібування інтерлейкіну-5. Таким чином, ІГКС призводять до стабілізації клітинних мембран, зменшують проникність судин, покращують функцію beta-рецепторів як шляхом синтезу нових, так і підвищуючи їх чутливість, стимулюють епітеліальні клітини.
ІГКС відрізняються від системних глюкокортикостероїдів своїми фармакологічними властивостями: липофильностью, швидкістю інактивації, коротким періодом напіввиведення з плазми крові. Важливо враховувати, що лікування ІГКС є місцевим (топическим), що забезпечує виражені протизапальні ефекти безпосередньо в бронхіальному дереві при мінімальних системних проявах. Кількість ІГКС, що доставляється в дихальні шляхи, залежить від номінальної дози препарату, типу інгалятора, наявності або відсутності палива, а також техніки виконання інгаляції. Слід враховувати, що близько 80% пацієнтів зазнають труднощів при використанні дозованих аерозолів.
Найбільш важливою характеристикою для прояву селективності і часу затримки препарату в тканинах є ліпофільність. Завдяки ліпофільності ІГКС накопичуються в дихальних шляхах, сповільнюється їх вивільнення з тканин і збільшується їх спорідненість до глюкокортикоїдної рецептору. Високоліпофільние ІГКС швидше і краще захоплюються з просвіту бронхів і тривало затримуються в тканинах дихальних шляхів. Найбільш високу ліпофільність і протизапальну активність має флутиказон пропіонат (фликсотид), що дозволяє застосовувати його в менших дозах. Будесонід (пульмікорт), як показали дослідження, утворює внутрішньоклітинні кон'югати, також володіють вираженою ліпофільність. Саме липофильность ІГКС відрізняє їх від системних препаратів, тому марно призначати інгаляції системних ГКС (гідрокортизону, преднізолону та дексаметазону) - ці препарати незалежно від способу застосування володіють тільки системним дією.
До ІГКС відносяться беклометазон дипропіонат (БДП), будесонід (БУД), флутиказон пропіонат (ФП), флунізолід (ФЛУ) і триамцинолона ацетонід (ТА), мометазону фуроат. Вони випускаються у вигляді дозованих аерозолів, сухий пудри, а також у вигляді розчинів для використання в небулайзера.
У численних рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях у хворих на бронхіальну астму показана ефективність всіх доз ІГКС в порівнянні з плацебо (рівень доказовості А). Всі ІГКС в еквіпотентних дозах мають протизапальну дію (рівень доказовості А). Отже, в GINA-2002 введено поняття еквіпотентних, або еквівалентних, доз, що вказує на те, що різні ІГКС відрізняються один від одного за ступенем протизапальної дії. Приблизні еквіпотентние дози вказані.
Відомості щодо системного ефекту ІГКС вельми суперечливі. Системна біодоступність складається з пероральної та легеневої. Пероральна доступність залежить від абсорбції в шлунково-кишковому тракті і від вираженості ефекту "першого проходження" через печінку, завдяки чому в системний кровотік надходять вже неактивні метаболіти (за винятком беклометазону 17-монопропіоната - активногометаболіту беклометазону дипропіонату). Легенева біодоступність залежить від відсотка потрапляння препарату в легені (що залежить від типу використовуваного інгалятора), наявності або відсутності носія (кращі показники мають інгалятори, що не містять фреон) і від абсорбції препарату в дихальних шляхах. Так, наприклад, беклометазон дипропіонат з фреоновим носієм (CFC, ХФУ або ХФК - хлорфлюорокарбон) використовується в дозах, удвічі більших, ніж при використанні бесфреонового носія (HFA або ГФА - гідрофторалкан). Слід зазначити, що дози ІГКС до 1000 мкг / сут володіють мінімальним системним дією, незрівняним з використанням будь-яких системних стероїдів.
ІГКС відрізняються один від одного не тільки показниками системної біодоступності, а й рядом інших показників, що визначають їх ефективність і безпеку, в тому числі і системну дію.
Таким чином, з наведених вище даних видно, що флутиказон пропіонат, що володіє високою тропність до ГКР, має найбільш виражену протизапальну дію і повинен використовуватися в дозах, удвічі менших, ніж беклометазон дипропіонат та будесонід в порівнянних засобах доставки. Флунізолід для досягнення порівнянного протизапального ефекту повинен використовуватися в більш високих дозах, ніж беклометазон і будесонід.
Небажані ефекти ІГКС. Особливо слід підкреслити, що ІГКС володіють мінімальними побічними ефектами при правильному підборі і техніці інгаляції. Найбільш часто спостерігаються місцеві небажані прояви: кандидоз порожнини рота і ротоглотки, дисфонія, іноді кашель, що виникає внаслідок подразнення верхніх дихальних шляхів. Однак їх часто можна запобігти, якщо користуватися пристроєм з спейсерів. Полоскання рота водою (з подальшим спльовуванням) після інгаляції і використання спейсера може запобігти розвитку кандидозу порожнини рота і ротоглотки. Всі існуючі в даний час ІГКС всмоктуються в легких, і, таким чином, неминуче деяка їх частина потрапляє в системний кровотік. Ризик системних небажаних ефектів інгаляційних ГКС залежить від дози і активності ГКС, а також від біодоступності, всмоктування в кишечнику, метаболізму при першому проходженні через печінку і періоду напіввиведення тій їх частині, яка всмокталася в легенях, і, ймовірно, в кишечнику. Тому системні ефекти будуть різні в різних інгаляційних ГКС. Кілька порівняльних досліджень продемонстрували, що будесонід і флутиказон пропіонат мають менший системною дією, ніж БДП і триамцинолон. Ризик системних ефектів також залежить від типу інгалятора: застосування спейсерів зменшує системну біодоступність і ризик системних небажаних дій більшості ГКС. При використанні турбухалер ефективність будесоніду зростає вдвічі.
комбінована терапія
Хоча ІГКС є основою терапії бронхіальної астми, вони не завжди дозволяють повністю контролювати прояви астми. У зв'язку з цим виникала необхідність в призначенні інгаляційних beta2-агоністів не тільки за потребою, але і регулярно. Таким чином, виникла необхідність в препаратах нового класу, вільних від недоліків, які притаманні beta2-агоністів короткої дії, та володіють доведеним тривалим протективний і протизапальну дію на дихальні шляхи. Були створені і в даний час широко застосовуються beta2-агоністи тривалої дії, які на фармацевтичному ринку представлені двома препаратами: сальметеролом ксинафоат і формотеролом фумаратом. У сучасних посібниках з терапії астми рекомендовано додавання beta2-агоністів тривалої дії при недостатньому контролі бронхіальної астми монотерапией інгаляційними глюкокортикоїдами (починаючи з 2-го ступеня). У ряді досліджень показано, що комбінація (ІГКС + beta2-агоніст тривалої дії) більш ефективна, ніж подвоєння дози інгаляційних глюкокортикоїдів, і призводить до більш значущого поліпшення функції легень і кращому контролю над симптомами астми. Було відзначено також зниження кількості загострень у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію, і значуще поліпшення якості їхнього життя. Таким чином, поява комбінованих препаратів, складовими компонентами яких є інгаляційний кортикостероїд і beta2-агоніст тривалої дії, є відображенням еволюції поглядів на терапію бронхіальної астми.
Головною перевагою комбінованої терапії є підвищення ефективності лікування при використанні більш низьких доз ІГКС. Крім того, з'єднання двох препаратів в одному інгалятори полегшує пацієнтові виконання призначень лікаря і потенційно покращує комплайнс.
Слід розглядати дані класи препаратів (ІГКС і beta2-агоністи тривалої дії) як синергисти, що обумовлено їх комплементарних впливом на молекулярному і рецепторном рівнях.
ІГКС збільшують кількість beta-рецепторів і підвищують їх активність. beta-Рецептори в свою чергу запускають каскад внутрішньоклітинних біохімічних реакцій, що призводить до активування глюкокортикоидного рецептора і утворення активного комплексу ГКС + ГКР під дією менших доз ІГКС, збільшують транслокацию активного стероідрецепторного комплексу в ядро, де він взаємодіє зі специфічною областю гена-мішені (глюкокортікоідчувствітельний елемент, ГЧЕ). Це призводить до посилення протизапальної активності і знову до підвищення синтезу beta-рецепторів (див. Малюнок).
Контрольовані дослідження також показали, що введення ІГКС і beta2-агоністів тривалої дії у вигляді комбінованого препарату настільки ж ефективно, як і роздільне введення кожного з них (рівень доказовості В). Інгалятори з фіксованими комбінаціями препаратів більш зручні для пацієнтів, підвищують комплайнс, забезпечують одночасне введення beta2-агоніста і ІГКС. В даний час існують два препарати з фіксованими комбінаціями: флутиказон пропіонат плюс сальметерол (серетид) і будесонід плюс формотерол (сімбікорт).
Серетид мультідіск. Складовими компонентами є сальметерол ксинафоат і флутиказон пропіонат. Забезпечує високий контроль над симптомами бронхіальної астми. Використовується тільки в якості базисної терапії. Можна призначати, починаючи з другого ступеня. Препарат представлений в дозуваннях 50/100 мкг, 50/250 мкг, 50/500 мкг / доза.
Компоненти, що входять до складу Серетиду, застосовуються досить давно: флутиказон пропіонат - з 1993 року, сальметерол ксинафоат - з 1990 року.
флутиказон пропіонат - один з найбільш високоактивних протизапальних препаратів на сьогоднішній день. Еквівалентні терапевтичні (еквіпотентние) дози флутиказон майже в 2 рази менше, ніж у беклометазону дипропіонату. Препарат має низьку системну біодоступність (~ 1%), а абсолютна біодоступність становить 10-30% в залежності від типу інгалятора. Флутиказон володіє високою спорідненістю до глюкокортикоїдних рецепторів і має тривалу зв'язок з рецептором. Для запобігання осиплості голосу і розвитку кандидозу при прийомі флутиказон слід дотримуватися тих самих правил, що і при прийомі інших ІГКС, тобто полоскати рот і горло водою після інгаляції. У зв'язку з високим протизапальною дією флутиказон також показаний хворим з важким перебігом бронхіальної астми і залежністю від системних ГКС. Дози флутиказон повинні підбиратися суворо індивідуально в залежності від тяжкості перебігу, відповіді на протизапальну терапію та індивідуальної чутливості пацієнта.

сальметерол ксинафоатвідноситься до інгаляційним beta2-агонистам тривалої дії з повільним початком дії. Дослідження кінця 90-х років показали, що застосування beta2-агоністів тривалої дії, до яких відносяться сальметерол і формотерол, дозволяє не тільки попередити нічні симптоми і астму фізичного зусилля, але і зменшити майже вдвічі дозу ІГКС, необхідну для досягнення адекватного контролю над бронхіальною астмою . Проведені клінічні дослідження показали, що beta2-агоністи тривалої дії справляють стабілізуючий вплив на гладкі клітини, пригнічують IgE-опосередкований вивільнення ними гістаміну, що приводить до зменшення системної і місцевої концентрації гістаміну. Вони також зменшують проникність легеневих капілярів, причому більшою мірою, ніж ІГКС. Важливо відзначити, що протизапальні ефекти beta2-агоністів тривалої дії не можуть грати визначальну роль у хворих на бронхіальну астму, так як зниження чутливості beta2-адреноблокатори (десенситизация) і "down" -регуляція (зменшення кількості рецепторів) в клітинах запалення виникає швидше, ніж в миоцитах бронхів. Тому при систематичному прийомі стимуляторів beta2-адреноблокатори толерантність до їх протизапальну ефектів розвивається досить швидко. Однак завдяки здатності ІГКС збільшувати число і функцію beta2-блокатори, знижуючи їх десенситизацию і "down" -регуляцію, при спільному призначенні ІГКС і beta2-агоністів протизапальна активність beta2-агоністів тривалої дії може проявлятися клінічно. Сальметерол призначається тільки в якості препарату для базисної терапії і не застосовується за потребою. Слід використовувати тільки рекомендовані дози, а для купірування симптомів використовувати beta2-агоністи короткої дії. Слід зазначити, що сальметерол володіє і рядом несподіваних властивостей, зокрема викликає зниження патогенності P.aeruginosa і протективний ефект щодо H.influenzae в культурах епітелію респіраторного тракту.
Клінічні дослідження, проведені з препаратом "Серетид", довели його високу ефективність. Більш того, його ефективність при бронхіальній астмі була вище, ніж у його компонентів, що призначаються окремо.
Серетид випускається в порошкових ингаляторах мультідіск. Дане інгаляційний пристрій дозволяє не тільки точно дозувати препарат, але і підраховувати дози. У Росії серетид доступний в наступних дозуваннях: 50 мкг сальметеролу та 100 мкг флутиказон пропионата; 50 мкг сальметеролу та 250 мкг флутиказон пропионата.
Слід пам'ятати, що серетид не призначають для купірування симптомів бронхіальної астми, для цього бажано призначати beta2-агоністи короткої дії.
У нашій країні проведено дослідження качестваа життя хворих на бронхіальну астму, які беруть серетид (ІКАР), які підтвердили, що прийом Серетиду покращує показники якості життя пацієнтів, сприяє співробітництву пацієнта з лікарем, він більш зручний в застосуванні. Вивчення переваг пацієнтів також показало перевагу комбінованого препарату.
Симбікорт Турбухалер.Складовими компонентами є будесонід і формотерол фумарат. На російському ринку представлений в дозуванні 160 / 4,5 мкг / доза (дози препаратів вказані як доза на виході).
Препарат має швидкий початком дії (протягом 1-3 хв) завдяки швидкому дії формотеролу. Можна застосовувати одноразово, так як доведено 24-годинну дію будесоніду. Все це разом створює можливість гнучкого дозування препарату.

Системні глюкокортикостероїди
Системні стероїди при бронхіальній астмі зазвичай застосовуються перорально і значно рідше - внутрішньовенно високими дозами (пульс-терапія) при загостренні захворювання.
Передбачувані механізми дії такі ж, як у ІГКС. Однак системні ГКС можуть досягати інших клітин-мішеней, ніж інгаляційні ГКС, і формувати при тривалому прийомі системні ускладнення.
Слід відрізняти призначення системних ГКС при ознаках загострення бронхіальної астми і в якості препаратів для тривалого контролю при персистуючої бронхіальної астми. Призначення системних стероїдів для тривалого контролю астми відразу визначає хворого як важкого і вимагає призначення високих доз ІГКС і інгаляційних beta2-агоністів тривалої дії (табл. 3-5, ступінь 4). Неприпустимо контролювати бронхіальну астму тільки системними стероїдами. Не призначення ІГКС при цьому є грубою лікарською помилкою, яка призводить до розвитку важких системних ускладнень при недостатньому контролі запального процесу в легенях. Ускладнення тривалого застосування системних ГКС відомі: остеопороз, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, пригнічення функціональної активності гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, катаракта, глаукома, ожиріння, витончення шкіри з утворенням стрий і підвищеної капілярної проникністю, м'язова слабкість. Якщо ж необхідність в тривалому застосуванні системних кортикостероїдів все ж виникає, незважаючи на максимальний обсяг інгаляційної терапії, то з моменту призначення системної стероїдної терапії в будь-якій формі пацієнт повинен отримувати превентивну терапію з приводу остеопорозу.
Слід зазначити, що терапевтичний індекс (співвідношення ефект / небажаний ефект) при тривалому лікуванні бронхіальної астми інгаляційними ГКС завжди вище, ніж при будь-тривалої пероральної або парентеральної терапії ГКС. Інгаляційні ГКС більш ефективні, ніж пероральні, прийняті через день. Якщо має бути тривала терапія пероральними ГКС, необхідно звернути увагу на заходи, які зменшують системні небажані ефекти. Для тривалого лікування пероральні препарати краще парентеральних. Краще призначати такі пероральні ГКС, як преднізон, преднізолон або метилпреднізолон, оскільки вони володіють мінімальним мінералокортикоїдною ефектом, відносно коротким періодом напіввиведення і не різко вираженою дією на поперечнополосатую мускулатуру. Якщо це можливо, то їх слід призначати через день. Тривалий прийом триамцинолона небажаний через частого розвитку м'язової дистрофії, схуднення, слабкість, ураження шлунково-кишкового тракту; препарати тріамцинолону категорично протипоказані вагітним жінкам і дітям. Дексаметазон при бронхіальній астмі не показаний для тривалого прийому в зв'язку з вираженим пригніченням функції кори надниркових залоз, здатністю затримувати рідини і низькою ефективністю щодо ГКР в легких.
По можливості, при тривалій терапії пероральні ГКС слід призначати 1 раз на добу, вранці, щодня або через день. Слід ще раз особливо підкреслити, що вибір системних ГКС для підтримуючої терапії в даний час за короткодіючими препаратами. Застосування депонованих форм тривалої дії в терапії бронхіальної астми категорично не рекомендується.
Будь-пацієнт, якому призначено системні ГКС для контролю на бронхіальну астму, в обов'язковому порядку підлягає ретельному обстеженню з метою встановлення причин, що призвели до необхідності даного виду лікування. Найбільш важливими факторами є: лікарські помилки при терапії бронхіальної астми (непризначення ІГКС, недооцінка ступеня тяжкості бронхіальної астми на попередніх етапах, спроба контролю запалення в період загострення низькими дозами ГКС, що призводить до призначення системних ГКС на тривалий термін, застосування beta-блокаторів, неправильний підбір системи доставки для ІГКС), низький комплайнс, що триває експозиція алергенів. В окремих випадках має місце неправильний діагноз бронхіальної астми, де респіраторні симптоми є наслідком іншої патології (системні васкуліти, системна склеродермія, дерматоміозит, бронхолегеневий аспергільоз, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, істерія і т.д.). У 5% випадків зустрічається стероідорезістентность, для якої характерна резистентність стероїдних рецепторів до стероїдних препаратів. В даний час розрізняють дві підгрупи: хворі з істинною стероїдної резистентністю (тип II), що не мають побічних ефектів при тривалому прийомі високих доз системних глюкокортикоїдів, і пацієнти з набутою резистентністю (тип I), що мають побічні ефекти від прийому системних стероїдів. В останній підгрупі резистентність швидше за все можна подолати підвищенням дози глюкокортикоїдів і призначенням препаратів, що мають адитивний ефект.
Необхідна розробка діагностичних і лікувальних програм для пацієнтів, які отримують системну стероидную терапію. Слід провести ретельну диференціальну діагностику для виключення інших захворювань, що імітують клінічну картину бронхіальної астми.
Перед лікарем стоїть завдання контролювати запальний процес при бронхіальній астмі найменшими підтримуючими дозами як системних, так і інгаляційних ІГКС. Впровадження в клінічну практику високоліпофільним ІГКС, зокрема флутиказон пропионата, дозволяє значно знизити або навіть повністю скасувати системні ГКС. На жаль, в даний час не існує фіксованих схем зниження системних ГКС. Тому лікар повинен правильно оцінити клінічну картину захворювання, припустити можливі причини стероидозависимости і призначити максимальні дози високоефективних ІГКС, наприклад флутиказон пропионата. Обов'язково в якості контролю за ФЗД рекомендувати застосування щоденної пікфлоумстріі і облік прийому beta2-агоністів за потребою. Слід знижувати системні ГКС поступово на тлі постійного прийому високих доз ІГКС. Вважаємо за доцільне знижувати системні ГКС повільно, зменшуючи дозу не раніше ніж кожні 3-4 тижні, щоб уникнути розвитку ускладнень. Доцільно при кожному зменшенні дози проводити аналіз крові. Можливе наростання ШОЕ і еозинофілії може свідчити про прояв системного захворювання, в тому числі васкуліту. Бажано також досліджувати базальний рівень кортизолу, так як після припинення тривалої терапії супресивними дозами системних ГКС можливий розвиток надниркової недостатності. На тлі зниження системних ГКС не можна зменшувати підтримуючі дози ІГКС. Після скасування системних стероїдів титрування дози ІГКС повинно проводитися з урахуванням рекомендацій ступеневої підходу. Це призводить до необхідності призначення комбінованої терапії пацієнтам з важкою стероїдо на бронхіальну астму.

Глюкокортикостероїди як основні медикаментозні засоби для лікування БА. ІГКС.

Як відомо, в основі перебігу бронхіальної астми (БА) лежить хронічне запалення, і основним методом лікування цього захворювання єзастосування протизапальних засобів. На сьогоднішній день глюкокортикостероїди визнаніосновними медикаментозними засобами для лікування БА.

Системні ГКС залишаються і сьогодні препаратами вибору в лікуванні загострення БА, але в кінці 60-х років минулого століття почалася нова ера в лікуванні БА і пов'язана вона з появою і впровадженням в клінічну практику інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС).

ІГКС в лікуванні хворих на бронхіальну астму в даний час розглядаються в якості препаратів першої лінії. Основна перевага ІГКС складається в безпосередній доставці активної речовини в дихальні шляхи і створенні там більш високих концентрацій препарату, при одночасному усуненні або зведенні до мінімуму системних побічних ефектів. Першими ІГКС для лікування БА були створені аерозолі водорозчинного гідрокортизону і преднізолону. Однак у зв'язку з високим системним і низьким протизапальну дію їх використання було малоефективним. На початку 1970-х рр. були синтезовані ліпофільні глюкокортикоїди, що володіють високою місцевої протизапальної активністю і слабким системним дією. Таким чином, в даний час ІГКС стали найефективнішими препаратами для базисної терапії БА у хворих будь-якого віку (рівень доказовості А).

ІГКС здатні зменшувати вираженість симптомів БА, пригнічувати активність алергічного запалення, знижувати бронхіальну гіперреактивність до алергенів і неспецифічних подразників (фізичному навантаженні, холодному повітрю, полютантів і ін.),, Покращувати бронхіальну прохідність, покращувати якість життя хворих, зменшувати число пропусків школи і роботи. Показано, що застосування ІГКС пацієнтами з БА призводить до значного зниження числа загострень і госпіталізацій, зменшує летальність від БА, а також попереджає розвиток незворотних змін в дихальних шляхах (рівень доказовості А). ІГКС також успішно використовуються для лікування ХОЗЛ та алергічного риніту як найбільш потужні препарати з протизапальною активністю.

На відміну від системних глюкокортикостероїдів, ІГКС характеризуються високою спорідненістю до рецепторів, більш низькими терапевтичними дозами і мінімальним числом побічних ефектів.

Перевага ІГКС в лікуванні БА над іншими групами протизапальних засобів не викликає сумніву і на сьогоднішній день, за даними більшості вітчизняних і зарубіжних фахівців, ІГКС є найбільш ефективними препаратами для лікування хворих на бронхіальну астму. Але навіть в добре вивчених областях медицини існують недостатньо обґрунтовані, а іноді і неправильні уявлення. До цього дня тривають дискусії щодо того, як рано необхідно починати терапію ІГКС, в яких дозах, яким ІГКС і за допомогою якого доставочного пристрої, як довго проводити терапію, і саме, головне, як бути впевненим, що призначена терапія ІГКС не приносить шкоди організму, тобто не проявляється системна дія і інші побічні ефекти кортикостероїдів. Саме на боротьбу з такими тенденціями, що існують в думці як лікарів, так і пацієнтів, знижують ефективність лікування і профілактики БА, спрямована медицина, заснована на доказах (evidence-based medicine).

У клінічній практиці в даний час використовують такі ІГКС: беклометазону дипропіонат (БДП), будесонід (БУД), флутиказону пропіонат (ФП), триамцинолона ацетонід (ТАА), флунізолід (ФЛУ) і мометазону фуроат (МФ). Ефективність терапії ІГКС безпосередньо залежить від: активної речовини, дози, форми і способу доставки, комплаенса. термінів початку лікування, тривалості терапії, тяжкості перебігу (загострення) БА, а також ХОЗЛ.

Який ІГКС ефективніше?

В еквівалентних дозах все ІГКС однаково ефективні (рівень доказовості А). З препаратами, а отже, терапевтічіческую ефективність визначають фізико-хімічні властивості молекул ГКС. Оскільки молекулярна структура ІГКС відрізняється, вони мають різну фармакокінетику і фармакодинаміку. Для порівняння клінічної ефективності та можливих побічних ефектів ІГКС запропоновано використовувати терапевтичний індекс співвідношення позитивних (бажаних) клінічних і побічних (небажаних) ефектів, іншими словами, еффкктівность ІГКС оцінюють по їх системній дії і місцевої протизапальної активності. При високому терапевтичному індексі має місце краще співвідношення ефект / ризик. Багато фармакокінетичні показники є важливими для визначення терапевтичного індексу. Так, протизапальна (місцева) активність ІГКС визначається наступними властивостями препаратів: липофильностью, що дозволяє їм швидше і краще захоплюватися з дихальних шляхів і довше затримуватися в тканинах органів дихання; спорідненістю до ГКСрецепторам; високим первинним ефектом інактивації в печінці; тривалістю зв'язку з клітинами мішені.

Одним з найбільш важливих показників є липофильность, яка корелює з аффинностью препарату до стероїдних рецепторів і періодом його напіввиведення. Чим вище липофильность, тим ефективніше препарат, оскільки при цьому він легко проникає через клітинні мембрани і збільшується його накопичення в легеневій тканині. Це збільшує тривалість його дії в цілому і місцевого протизапального ефекту шляхом формування резервуара препарату.

Найбільшою мірою липофильность проявляється у ФП, далі за цим показником слідують БДП і БУД. . ФП і МФ є високоліпофільним сполуками, як наслідок, мають більший об'єм розподілу, в порівнянні з препаратами, що відрізняються меншою ліпофільність БУД, ТАА. БУД приблизно в 6-8 разів менше ліпофілен, ніж ФП, і, відповідно, в 40 разів менше ліпофілен в порівнянні з БДП. Разом з тим ряд досліджень показали, що менше ліпофільний БУД затримується в легеневої тканини довше, ніж ФП і БДП. Це пояснюється липофильностью кон'югатів будесоніду з жирними кислотами, яка в десятки разів перевищує ліпофільність інтактного БУД, чим і забезпечується тривалість його перебування в тканинах дихальних шляхів. Внутрішньоклітинна естеріфікація БУД жирними кислотами в тканинах дихальних шляхів призводить до місцевої затримці і формування «депо» неактивного, але повільно регенеруючого вільного БУД. Більш того, великий внутрішньоклітинний запас кон'югованого БУД і поступове виділення вільного БУД з кон'югованої форми може подовжити сатурацию рецептора і протизапальну активність БУД, незважаючи на його меншу, в порівнянні з ФП і БДП, спорідненість до ГКСрецептору.

Найбільше спорідненість до ГКС-рецепторам має ФП (приблизно в 20 разів вище, ніж у дексаметазону, в 1,5 рази вище, ніж у активногометаболіту БДП -17-БМП, і в 2 рази вище, ніж у БУД). Індекс спорідненості до рецепторів БУД - 235, БДП - 53, ФП - 1800. Але, незважаючи на те, що індекс спорідненості БДП найбільш низький, він високоефективний за рахунок перетворення при попаданні в організм в монопропіонат, що володіє індексом спорідненості 1400. Тобто найбільш активними по спорідненості до ГКС-рецепторам є ФП і БДП.

Як відомо, ефективність препарату оцінюється його біодоступністю. Біодоступність ІГКС складається з біодоступності дози, що всмокталася з шлунково-кишкового тракту, і біодоступності дози, що всмокталася з легких.

Високий відсоток відкладення препарату під внутрілегочних дихальних шляхах в нормі дає кращий терапевтичний індекс для тих ІГКС, які мають низьку системну біодоступність за рахунок всмоктування з боку слизових порожнини рота і шлунково-кишкового тракту. Це відноситься, наприклад, до БДП, має системну біодоступність за рахунок кишкової абсорбції, на відміну від БУД, що володіє системною біодоступністю переважно за рахунок легеневої абсорбції. Для ІГКС з нульовою біодоступністю (ФП) ефективність лікування визначають тільки вид пристрою доставки препарату і техніка проведення інгаляції і ці параметри не впливають на терапевтичний індекс.

Що стосується метаболізму ІГКС, то БДП швидко, протягом 10 хв, метаболізується в печінці з утворенням одного активного метаболіту - 17БМП і двох неактивних - беклометазону 21- монопропіоната (21-БМН) і беклометазону. ФПшвидко і повністю інактивується в печінці з утворенням одного частково активного (1% активності ФП) метаболіти - 17β-карбоксильної кислоти. Будесонід швидко і повністю метаболізується в печінці за участю цитохрому р450 3А (CYP3A) з утворенням 2 головних метаболітів:6β-гідроксибудесонід (утворює обидва ізомери) і16β-гідроксипреднізолон (утворює тільки 22R). Обидва метаболіти мають слабку фармакологічеської активністю.

Порівняння застосовуваних ІГКС ускладнено внаслідок відмінностей їх фармакокінетики та фармакодинаміки. ФП за всіма досліджуваними показниками фармакокінетики і фармакодинаміки перевершує інші ІГКС. Результати останніх досліджень свідчать, що ФП щонайменше в 2 рази ефективніший, ніж БДП і БУД в однакових дозах.

Нещодавно опубліковані результати проведеного метааналізу 14 порівняльних клінічних досліджень: ФП з БДП (7 досліджень) або БУД (7 досліджень). У всіх 14 дослідженнях ФП призначався в половинній (або меншою) дозі в порівнянні з БДП або БУД. При порівнянні ефективності БДП (400/1600 мкг / добу) з ФП (200/800 мкг / сут) автори не виявили достовірних відмінностей в динаміці ранкової максимальної об'ємної швидкості видиху (PEFR) ні в одному з 7 проаналізованих досліджень. Клінічна ефективність, а також рівень кортизолу в сироватці крові в ранковий час достовірно не відрізнялися. При порівнянні ефективності БУД (400/1600 мкг / добу) з ФП (200/800 мкг / сут) показано, що ФП статистично достовірно більш істотно збільшує PEFR, ніж БУД. При використанні низьких доз препаратів немає відмінностей між цими препаратами в плані зниження рівня кортизолу в сироватці крові в ранковий час, проте при використанні більш високих доз препаратів встановлено, що ФП в меншій мірі впливає на цей показник. Таким чином, результати метааналізу свідчать про те, що ефективність БДП і ФП в половинній дозі еквівалентні за впливом на показники PEFR і клінічної ефективності. ФП в половинній дозі більш ефективний, ніж БУД щодо впливу на PEFR. Ці дані підтверджують фармакокінетичні характеристики, відносну Аффинной трьох досліджуваних препаратів до стероїдних рецепторів.

Клінічні випробування, які порівнюють ефективність ІГКС у вигляді поліпшення симптомів і показників функції зовнішнього дихання, показують, УД і БДП в аерозольних інгалятора при однакових дозах практично не відрізняються по ефективності, ФП забезпечує таке ж действіє, як подвоєна доза БДП або БУД в дозованому аерозолі.

Порівняльний клінічну ефективність різних ІГКС в даний час активно вивчають.

Вибор дози ІГКС. Розрахункова рекомендована або оптимальна? Що ефективніше?Значний інтерес для лікарів представляє вибір добової дози ІГКС і тривалість терапії при проведення базисної терапії БА з метою контролю над симптомами астми. Кращий рівень контролю за перебігом БА швидше досягається при використанні більш високих доз ІГКС (рівень доказовості А, таблиця 1).

Первісна денна доза ІГКС зазвичай повинна становити 400-1000 мкг (в перерахунку на беклометазон), при більш важкому перебігу БА можна рекомендувати більш високі дози ІГКС або почати лікування системними ГКС (С). Стандартні дози ІГКС (еквівалентні 800 мкг беклометазону) при неефективності можуть бути збільшені до 2000 мкг в перерахунку на беклометазон (А).

Дані про дозозалежних ефекти, наприклад, ФП неоднозначні. Так, деякі автори відзначають дозозалежне зростання фармакодинамічних ефектів цього препарату, тоді як інші дослідники вказують, що застосування низьких (100 мкг / добу) і високих доз (1000 мкг / сут) ФП ефективні практично в рівній мірі.

Таблиця 1. Расчетние еквівалентні дози ІГКС (мкг) А.Г. Чучалин, 2002 у модифікації

* Активні речовини, препарати яких в Україні не зареєстровані

Однак, з підвищенням дози ІГКС збільшуєтьсявираженість їх системних небажаних ефектів, тоді як в низьких і середніх дозах ці препарати рідко викликають клінічно значущі нежелательно лікарські реакції і характеризуються хорошим співвідношенням ризик / користь (рівень доказовості А).

Доведено високу ефективність ІГКС при призначенні 2 рази в день; при застосуванні ІГКС 4 рази на день в тій же добовій дозі ефективність лікування зростає незначно (А).

Pedersen S. і співавт. показали, що низькі дози ІГКС знижують частоту загострень і потреба в бета2-адреноміметиків, покращують показники ФЗД, але для кращого контролю запального процесу в дихальних шляхах і максимального зниження бронхіальної гіперреактивності потрібні високі дози цих препаратів.

ІГКС до недавнього часу не застосовували для лікування загострень БА, тому що вважали їх менш ефективними при загостренні, ніж системні ГКС. Ряд досліджень свідчить про високу ефективність прийому системних ГКС при загостреннях БА (рівень доказовості А). Однак, з 90-х років минулого століття, коли з'явилися нові активні ІГКС (БУД і ФП), їх почали застосовувати для лікування загострень БА. У ряді клінічних досліджень доведено, що ефективність ІГКС БУД і ФП в високих дозах коротким курсом (2 - 3 тижні) не відрізняється від ефективності дексаметазону при лікуванні легкого і важкого загострення БА. Застосування ІГКС при загостренні БА дозволяє досягти нормалізації клінічного стану хворих і показників функції дихання, не викликаючи при цьому побічні системні ефекти.

У більшості досліджень було встановлено помірна ефективність ІГКС в лікуванні загострень БА, яка коливалася в межах 50 - 70% при застосуванні подвоєною дози (від дози базисної терапії) ФП, і підвищення ефективності лікування при додатковому застосуванні пролонгованої бета 2 - агоніста сальметеролу на 10- 15 %. Відповідно до рекомендацій міжнародних консенсусів щодо лікування бронхіальної астми альтернативою підвищенню дози препарату при неможливості забезпечити оптимальний контроль БА з використанням ІГКС в низьких і середніх дозах є призначення b-агоністів пролонгованої дії.

Посилення ефекту ІГКС при їх поєднанні з пролонгованими агоністами бета2адренорецепторов у хворих на ХОЗЛ доведена в рандомізованому контрольованому подвійному сліпому дослідженні TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting бета2-agonists), який включав тисячі чотиреста шістьдесят п'ять пацієнтів. На тлі комбінованої терапії (ФП 500 мкг + сальметерол 50 мкг 2 рази на день) частота загострень ХОЗЛ знизилася на 25% в порівнянні з застосуванням плацебо. Комбінована терапія забезпечувала більш виражений ефект у хворих з важкою формою ХОЗЛ, у ко торих вихідний ОФВ1 був менше 50% від повинного.

Ефективність використовуваних при БА лікарських засобів багато в чому залежить від засобів доставки , що впливає на депозицию препарату в дихальних шляхах. Легенева депозіція лікарських засобів при використанні різних систем доставки коливається в межах від 4 до 60% введеної дози. Існує чітка залежність між легеневої депозіціей і клінічним ефектом препарату. Дозовані аерозольні інгалятори (ДАЇ), впроваджені в клінічну практику в 1956 році, є найбільш поширеними інгаляційними пристроями. При використанні ДАЇ приблизно 10-30% препарату (в разі інгаляції без спейсера) потрапляє в легені, а потім в системний кровотік. Більша частина препарату, яка становить приблизно 70 80%, осідає в порожнині рота і гортані, і проковтує. Помилки при використанні ДАЇ досягають 60%, призводять до недостатньої доставки лікарської речовини в дихальні шляхи і, тим самим, знижують ефективність терапії ІГКС. Застосування спейсера дозволяє знизити розподіл препарату в порожнині рота до 10% і оптимізувати надходження активної речовини в дихальні шляхи, тому що не вимагає абсолютної координації дій пацієнтів.

Чим важче у хворого протікає БА, тим менш ефективна терапія за допомогою звичайних дозуючих аерозолів, так як тільки 20-40% пацієнтів можуть відтворити правильну техніку інгаляції при їх використанні. У зв'язку з цим останнім часом створені нові інгалятори, які не вимагають від пацієнта координації рухів під час інгаляції. У цих постачальних пристроях подача препарату активізується вдихом пацієнта, це так звані BOI (Breathe Operated Inhaler) - інгалятор, що активується вдихом. До них відносяться інгалятор Easi-Breath ( «ізі-бриз» легкий подих). В даний час в Україні зареєстровано Беклазон Еко Легке Дихання. Сухопорошковие інгалятори (діпіхалер (Флохал, Будекорт), дискус (Фліксотид (ФП), Серетид - ФП + сальметерол), небулайзери - доставочние пристрої, що забезпечують оптимальність дози ІГКС і зменшують небажані побічні ефекти терапії. БУД, застосовуваний через Турбухалер, надає таку ж дію , як подвоєна доза БУД в дозованому аерозолі.

Ранній початок протизапальної терапії ІГКС знижує ризик розвитку необоротних змін в дихальних шляхах і полегшує перебіг астми. Пізніше початок лікування ІГКС в подальшому призводить до більш низьких результатів функціональних тестів (рівень доказовості С).

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) показало, ніж раніше розпочато базисна терапія при БА ІГКС, тим легше протікає захворювання. Результати START були опубліковані в 2003 р. Ефективність ранньої терапії БУД була підтверджена зростанням показників функції зовнішнього дихання.

Тривале лікування ІГКС покращує або нормалізує функцію легенів, зменшує денні коливання пікової швидкості видиху, потреба в бронхолітиків і ГКС для системного застосування, аж до повної їх відміни. Більш того, при тривалому прийомі препаратів знижується частота загострень, госпіталізацій і смертність хворих.

Нежелательние ефекти ІГКС або безпеку лікування

Незважаючи на те, що ІГКС надають місцеве вплив на дихальні шляхи, існують суперечливі відомості про прояв небажаних системних ефектів (НЕ) ІГКС, від їх відсутності і до виражених проявів, що представляють ризик для хворих, особливо для дітей. До таких НЕ необхідно віднести пригнічення функції кори надниркових залоз, вплив на метаболізм кісткової тканини, синці та потоншення шкіри, кандидоз ротової порожнини, освіту катаракти.

Переконливо доведено, що довгострокова терапія ІГКС не приводить до істотної зміни структури кісткової тканини, не впливає на ліпідний обмін, стан імунної системи, не підвищує ризик розвитку субкапсулярной катаракти. Однак питання, що стосуються потенційного впливу ІГКС на швидкість лінійного росту дітей і стан гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (ГГНС), продовжують обговорюватися.

Прояви ж системних ефектів переважно визначаються фармакокінетикою препарату і залежать від загальної кількості ГКС, що надходить в системний кровотік (системна біодоступність)і величини кліренсу ГКС. Тому основним фактором, що визначає ефективність і безпеку ІГКС, є селективність препарату повідношенню до дихальних шляхів - наявність високой місцевої протизапальної активності і низькою системною активності (табл. 2).

Таблиця 2 . Селективність ІГКС і системна активність ІГКС

Безпека ІГКС визначається головним образом його біодоступністю з шлунково-кишкового тракту і знаходиться в обернено пропорційній залежності від неї. пероральная біодоступність різних ІГКС знаходиться в межах від менше 1% і до 23%. Приміня спейсера і полоскання порожнини рота після інгаляції значно знижують пероральну біодоступність (рівень доказовості В). Оральна біодоступність майже нульова у ФП і 6-13% у БУД, а інгаляційна біодоступність ІГКС долеблется в межах від 20 (ФП) до 39% (ФЛУ).

Системна біодоступність ІГКС є сумою інгаляційної і оральної біодоступності. У БДП системна біодоступність становить приблизно 62%, що дещо перевищує таку у інших ІГКС.

ІГКС мають швидкий кліренс, його величина приблизно збігається з величиною печінкового кровотоку, і це є однією з причин мінімальних проявів системних НЕ. У системний кровотік ІГКС, після проходження через печінку, надходять переважно у вигляді неактивних метаболітів, за винятком активного метаболіту БДП - беклометазону 17-монопропіоната (17-БМП) (приблизно 26%), і лише незначна частина (від 23% ТАА до менш 1 % ФП) - у вигляді незміненого препарату. При першому проходженні через печінку інактивується приблизно 99% ФП і МФ, 90% БУД, 80 90% ТАА і 60 70% БДП. Висока активність метаболізму нових ІГКС (ФП і МФ основна фракція, що забезпечує їх системну активність, становить не більше 20% від прийнятої дози (як правило, не перевищує 750-1000мкг / добу)) може пояснити їх кращий профіль безпеки в порівнянні з іншими ІГКС, і ймовірність розвитку клінічно значущих небажаних лікарських явищ є вкрай низькою, а якщо такі і є, то зазвичай незначно виражені і не вимагають припинення терапії.

Всі перераховані системні ефекти ІГКС є наслідком їх здатності, як агоністів ГКС-рецептора, впливати на гормональну регуляцію в ГГНС. Тому занепокоєння лікарів і пацієнтів, пов'язані із застосуванням ІГКС, можуть бути цілком виправдані. У той же час, деякі дослідження не продемонстрували значного впливу ІГКС на ГГНС.

Великий інтерес викликає МФ, новий ІГКС з дуже високою протизапальною активністю, у якого відсутня біодоступність. В Україні він представлений лише назальний спреєм НАЗОНЕКС.

Деякі типові для ГКС ефекти ніколи не були відзначені при застосуванні ІГКС, як, наприклад, пов'язані з імуносупресивними властивостями цього класу препаратів або з розвитком субкапсулярной катаракти.

Таблиця 3. Зравнітельние дослідження ІГКС, які включали визначення терапевтичної еффедотівності і системної активності по вихідного рівня сироваткового кортизолу або тесту із стимуляцією аналогом АКТГ.

Примітка: * ПСВ пікова швидкість видиху

Залежність системного ефекту ІГКС від дозипрепарату не очевидна, результати досліджень суперечливі (таблиця 3). Чи недивлячись на виникаючі питання, представлені клінічні випадки змушують задуматися про безки тривалої терапії високими дозами ІГКС. Ймовірно, існують пацієнти, високочутливі до стероїдної терапії. призначеннявисоких доз ІГКС таким особам може обумовлювати підвищену частоту розвитку системних побочних ефектів. Поки невідомі фактори, що обумовлюють високу чутливість пацієнта до ГКС. Можна лише зауважити, що число такиххворих вкрай невелика (4 описаних випадку на16 млн. Пацієнтів / років застосування одного тількиФП починаючи з 1993 р).

Найбільші занепокоєння викликає потенційна здатність ІГКС впливати на зростання дітей, оскільки ці препарати зазвичай застосовуються протягом тривалого часу. На зростання дітей, хворих на бронхіальну астму, які не отримують ГКС в будь-якій формі, може впливати цілий ряд факторів, както: супутня атопия, тяжкість астми, стать та інші. Дитяча астма, цілком ймовірно, асоційована з деякою затримкою росту, хоча і не призводить до зниження фінального дорослого зростання. Через багатьох факторів, що впливають на зростання у дітей, хворих на бронхіальну астму, дослідження, посвя щенние впливу ІГКС або системних ГКС на зростання,мають суперечливі результати.

До їх числа місцевих побічних ефектів ІГКС відносять: кандидоз порожнини рота і ротоглотки, дисфонію, іноді кашель, що виникає внаслідок подразнення верхніх дихальних шляхів, парадоксальний бронхоспазм.

При прийомі низьких доз ІГКС частота розвитку місцевих побічних ефектів невелика. Так, кандидоз порожнини рота зустрічається у 5% пацієнтів, що використовують низькі дози ІГКС, і у до 34% хворих, які застосовують високі дози цих препаратів. Дисфонія відзначається у 5-50% хворих, які застосовують ІГКС; її розвиток також асоціюється з більш високими дозами препаратів. У деяких випадках при використанні ІГКС можливий розвиток рефлекторного кашлю. У відповідь на введення ІГКС, проведене за допомогою ДАІ, може розвиватися парадоксальний бронхоспазм. У клінічній практиці прийом Бронходілатірующій препаратів часто маскує бронхоконстрикцию такого роду.

Таким чином, ІГКС були і залишаються наріжним каменем терапії БА у дітей і дорослих. Безпека довготривалого застосування низьких і середніх доз ІГКС не викликає сумніву. Тривале призначення високих доз ІГКС може призводити до розвитку системних ефектів, найбільш значущими з яких є уповільнення СЛР дітей та пригнічення надниркових залоз.

Останні міжнародні рекомендації з лікування БА у дорослих і дітей припускають призначення комбінованої терапії ІГКС і бета-2-агоністами тривалої дії у всіх випадках, коли використання низьких доз ІГКС не дозволяє досягти ефекту. Доцільність цього підходу підтверджується не тільки його більш високою ефективністю, але і кращим профілем безпеки.

Призначення високих доз ІГКС доцільно тільки при неефективності комбінованої терапії. Ймовірно, в цьому випадку рішення про використання високих доз ІГКС повинно бути прийнято пульмонологом або алергологом. Після досягнення клінічного ефекту доцільно титрування дози ІГКС до найменшої ефективної. У разі тривалої терапії БА високими дозами ІГКС необхідно проведення моніторингу безпеки, який може включати вимір СЛР у дітей і визначення рівня кортизолу в ранкові години.

Запорукою успішної терапії є взаємини хворого з лікарем і ставлення хворого до лікування комплаєнсом.

Слід пам'ятати, що це загальна установка. Не виключається індивідуальний підхід до лікування хворих на бронхіальну астму, коли лікар вибирає препарат, режим і дозу його призначення. Якщо лікар, грунтуючись на рекомендаціях угод по веденню БА, буде керуватися своїми знаннями, існуючою інформацією і особистим досвідом, то успіх лікування гарантований.

ЛІТЕРАТУРА

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Revised 2005. NIH publication № 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Clinical experience with fluticasone propionate in asthma: a meta-analysis of efficacy and systemic activity compared with budesonide and beclomethasone dipropionate at half the microgram dose or less. Respir. Med., 1998; 92: 95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double-blind trial. Lancet 2003; 361: 1071-76.

4. Основні положення звіту групи експертів EPR-2: провідні напрямки в діагностиці та лікуванні бронхіальної астми. Національний інститут серця, легенів і крові. NIH publication N 97-4051A. Май 1997 / Пер. під ред. А.Н. Цой. М., 1998..

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoids inhibit proliferation and interleukin 4 and interleukin 5 secretion by aeroallergenspecific T-helper type 2 cell lines. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. The inhibitory effect of topically active glucocorticoids on IL4, IL5 and interferon gamma production by cultured primary CD4 + T cells. J. Allergy Clin. Immunol 1997; 100: 511-19.

7. Derendorf H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in rela tion to effecacy and safety. Respir Med1997; 91 (suppl. A): 22-28.

8. Johnson M. Pharmakodynamics and pharmacokinetiks of inhaled glucocorticoids. J Allergy Сlin Immunol 1996; 97: 169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Chronic asthma treated with aerosol hydrocortisone. Lancet 1956: 807.

10. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J.Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001 Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium // Drug Safety. - 2000. - Vol. 23. - P. 11-33.

13. Смолень І.В. Безпека інгаляційних глюкокортикостероїдів: нові відповіді на старі питання // Атмосфера. Пульмонологія та алергологія. 2002. №3. - C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Randomized, double bling, placebo controlled study of Fluticasone propionate in patient with moderate to severe chronic obstructive pulmonary diseases: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297-303.

15. Суточнікова О.А., Чеpняев А.Л., Чучалин А.Г.Інгаляціонние глюкокоpтікоcтеpоіди пpи лікуванні бpонxіальной аcтми // Пульмонологія. -1995. - Том 5. - С. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - Vol. 93. - P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetiks of receptor binding of inhaled glucocorticoids. Eur Respir J 1993; 6 (suppl.17): 584S.

18. Цой О.М. Параметри фармакокінетики сучасних інгаляційних глікокортіко-стероїдів // Пульмонологія. 1999. № 2. С. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al.Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an anti-asthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes // Drug. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relationship between lung tissue and blood plasma concentrations of inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al.Pharmacological importance of the reversible fatty acid conjugation of budesonide stadied in a rat cell line in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in asthma scientific and Practical Review. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastroinstestinal absorbtion of inhaled budesonide and beclomethasone: has it any significant systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2): A. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. High dose fluticasone propionate, 1 mg daily, versus fluticasone propionate, 2 mg daily, or budesonide, 1.6 mg daily, in patients with chronic severe asthma // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol.8 (4). - P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. High-dose inhaled steroids in asthmatics: Moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamicpituitary-adrenal (HPA) axis // Eur. Respir. J. -1994. - Vol. 7. - P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. A doseranging study of fluticasone propionate in adult patients with moderate asthma // Chest. - 1993. - Vol. 104. - P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al.Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in man // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 51. - P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic evolution of fluticasone propionate after inhaled administration // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 53. -P. 459-467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, and growth // Arch. Dis. Child. -1992. - Vol. 67 (6). - P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur. J. Allergy. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). - P.1-34

33. Thompson P. I. Drug delivery to the small airways // Amer. J. Repir. Crit. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. An updated review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis // Drugs. -1992. - v. 44. - № 3. - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Combined salmeterol and Fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 449-56.

36. Assesment of airway inflammation in asthma / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - V. 157. - P. 184- 187.

37. Яшина Л.О., Гогунська І.В. Ефективність и Безпечність інгаляційніх кортикостероїдів в лікуванні обострения бронхіальної астми // Астма та алергія. - 2002. № 2. - С. 21 - 26.

38. Effectiveness and safety of inhaled corticosteroids in controlling acute asthma attacts in children who were treated in the emergency department: controlled comparative study with oral prednisolon / B.Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P.605 - 609.

39. Синопальников А.І., Клячкіна І.Л. Засоби для доставки ліків в дихальні шляхи при бронхіальній астмі // Російські медичні вісті. -2003. № 1. С. 15-21.

40. Nicklas RA. Paradoxical bronchospasm associated with the use of inhaled beta agonists. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 959-64.

41. Pedersen S. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Ed. P. J. Barnes. London 1992 року, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Comparison of two high dose corticosteroid aerosol treatments, beclomethasone dipropionate (1500 mcg / day) and budesonide (1600 mcg / day), for chronic asthma // Thorax. - 1986. - Vol. 41. - P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al.Systemic effects of high dose inhaled steroids: comparison of beclomethasone dipropionate and budesonide in healthy subjects // Thorax. - 1993.- Vol. 48. - P. 967-973.

44. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium // Drug Safety. -2000. - Vol. 23. - P. 11-33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Growth of pre-pubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate // Am. J.Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151. - P.1715-1719.

46. \u200b\u200bGoldstein D.E., Konig P. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on hypothalamicpituitary-adrenal axis function in children with asthma // Pediatrics. - 1983. - Vol. 72. - P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glucocorticoids and growth in asthmatic children // Pediatr. Allergy Immunol. - 1995. - Vol. 6. - P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H.Adrenocortical function in children on high-dose steroid aerosol therapy // Allergy. - 1987. - Vol.42. - P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honour J.W.Adrenal function in asthma // Arch. Dis. Child. -1990. - Vol. 65. - P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma // Arch. Dis. Child. - 1986. - Vol. 61 (11). - P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R.Adrenal Suppression, Evaluated by a Low Dose Adrenocorticotropin Test, and Growth in Asthmatic Children Treated with Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. - P. 652 - 657.

52. Prahl P. Adrenocortical suppression following treatment with beclomethasone dipropionate and budesonide // Clin. Exp. Allergy. - 1991. - Vol. 21.- P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Diurnal cortisol secretion during therapy with inhaled beclomethasone dipropionate in children with asthma // J. Pediatr. -1991. - Vol. 118. - P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al.Purpura and dermal thinning associated with high dose inhaled corticosteroids // BMJ. - 1990. Vol.300. - P. 1548-1551.

Інгаляційні глюкокортикоїди в лікуванні бронхіальної астми

В даний час інгаляційні глюкокортикоїди (ІГКС) є найбільш ефективними препаратами для базисної терапії бронхіальної астми (БА). У великій кількості досліджень доведена здатність ІГКС зменшувати вираженість симптомів БА, покращувати функцію зовнішнього дихання (ФЗД), знижувати гіперреактивність бронхів, в результаті приводячи до поліпшення якості життя.

У клінічній практиці при БА в даний час використовують такі ІГКС (табл. 1):

Беклометазона дипропионат (БДП);

Будесонід (БУД);

Тріамцинолону ацетонід (ТА);

Флунізолід (ФЛУ);

Флутиказону пропіонат (ФП).

Механізм дії ІГКС

Для виникнення протизапального ефекту молекула глюкокортикостероїду (ГКС) повинна активувати внутрішньоклітинний рецептор. Молекули ГКС, що осіли при інгаляції на поверхні епітелію дихальних шляхів, завдяки своїй ліпофільності дифундують через клітинну мембрану і проникають в цитоплазму клітини. Там вони взаємодіють зі зв'язує областю стероїдного рецептора, утворюючи комплекс ГКС-рецептор. Цей активний комплекс за рахунок формування димера проникає через ядерну мембрану і зв'язується з геном-мішенню в ділянці, званому елементом ГКС-відповіді. В результаті ГКС впливає на генну транскрипцію, пригнічуючи транс-

^ А.Б. строк

Кафедра клінічної фармакології РГМУ

кріпцію прозапальних молекул або збільшуючи транскрипцію протизапальних. Цей процес називається трансактіваціі.

В кінці взаємодії рецепторний комплекс відривається від ДНК або фактора транскрипції, ГКС-складова вивільняється і зазнає метаболізму, а

Таблиця 1. Препарати ІГКС

Торговельне Чинне Форма випуску

назва речовина (разова доза, мкг)

Беклазон Еко

Беклазон Еко Легке дихання

Беклоджет

Беклофорте

Бенакорт

Пульмикорт

суспензія

Пульмикорт

турбухалер

Фліксотид Серетид *

БДП ДАІ (100, 250)

БДП ДАІ, що активується вдихом (100, 250)

БДП ДАЇ з спейсерів (250)

БДП ДАІ (250)

БДП ДАІ (50, 100)

БУД ДПІ (200)

БУД Суспензія для інгаляції через небулайзер (250, 500 мкг / мл)

БУД ДПІ (100, 200)

ФП ДАІ (25, 50, 125, 250), ДПІ (50, 100, 250, 500)

Симбикорт

турбухалер *

Сальме- ДПІ (50/100, 50/250, терол + 50/500), ДАІ (25/50, + ФП 25/125, 25/250)

БУД + ДПІ (80 / 4,5; 160 / 4,5) + фор-мотерол

Позначення: ДАІ - дозований аерозольний інгалятор, ДПІ - дозований порошковий інгалятор. * Комбіновані препарати, що містять ІГКС і длітельнодействующіе В2 -агоніст.

клінічна фармакологія

Таблиця 2. Фармакокінетичні показники ІГКС (по Expert Panel Report-2, 1997; Цой О.М., 1999)

Фармакокінетичні БДП БУД ТА ФЛУ ФП

показники

Пероральна біодоступність,% 20 11 23 20<1

Інгаляційна біодоступність,% 25 28 22 39 16

Вільна фракція препарату в плазмі,% 13 12 29 20 10

?! § о к л CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Місцева активність * 600 980 3 О 3 Про +1200

Час полудіссоціаціі з ГКС-рецептором, ч 7,5 5,1, 9 3, 3,5 10,5

Афінність до ГКС-рецептора ** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Системний кліренс, л / год 230 84 37 58 69

* У тесті МакКензі, де активність дексаметазону прийнята за 1. ** У порівнянні з дексаметазоном.

рецептор вступає в новий цикл функціонування.

Фармакокінетика ІГКС

ІГКС відрізняються за співвідношенням системної дії і місцевої протизапальної активності, яка часто оцінюється по судинозвужуючій ефекту препаратів на шкіру (тест МакКензі).

Місцева активність ІГКС визначається наступними їхніми властивостями:

Липофильность;

Здатність затримуватися в тканинах;

Неспецифічне (НЕ рецепторное) тканинне спорідненість;

Спорідненість до ГКС-рецепторам;

Ступінь первинної інактивації в печінці;

Тривалість зв'язку з клітинами-мішенями.

Фармакокінетичні показники ІГКС представлені в табл. 2.

Біодоступність ІГКС складається з біодоступності дози, що всмокталася з

шлунково-кишкового тракту (ШКТ), і біодоступності дози, що всмокталася з легких. При використанні ДАЇ (без спейсера) приблизно 10-20% дози препарату потрапляє в легені і потім в системний кровотік, а більша частина (близько 80%) проковтує. Кінцева системна доступність цієї фракції залежить від ефекту першого проходження через печінку. Безпека препарату визначається, головним чином, його біодоступністю з шлунково-кишкового тракту і знаходиться в зворотній пропорційній залежності від неї.

Заходи, що зменшують осідання препарату в ротоглотці (застосування спейсера, який активується вдихом ДАІ, полоскання рота і горла після інгаляції), значно знижують пероральну біодоступність ІГКС. Знизити кількість ГКС, що надходить в кровотік з легких, теоретично можна, якщо посилити його метаболізм в легких, але при цьому знижується і сила місцевої дії.

ІГКС відрізняються і по ліпофільності. Найбільш ліпофільний препарат - ФП, далі розташовуються БДП і БУД, а ТА і ФЛУ є гідрофільними препаратами.

Клінічна ефективність ІГКС

Значний інтерес представляє вибір добової дози ІГКС, в результаті призначення якої можна досягти швидкого і стійкого ефекту.

Доза ІГКС, необхідна для запобігання загострень БА, може відрізнятися від необхідної для контролю симптомів стабільної БА. Показано, що низькі дози ІГКС ефективно зменшують частоту загострень і потреба в Р2-агоніс-тах, покращують показники ФЗД, знижують вираженість запалення в дихальних шляхах і бронхіальну гіперреактивність, але для кращого контролю запалення і максимального зниження бронхіальної гіперреактивності потрібні високі до-

зи ІГКС. Крім того, контроль перебігу БА може бути досягнутий значно швидше при застосуванні більш високих доз ІГКС (рівень доказовості А). Однак з підвищенням дози ІГКС збільшується ймовірність системних небажаних ефектів (НЕ). Проте ІГКС в низьких і середніх дозах рідко викликають клінічно значущі НЕ і характеризуються хорошим співвідношенням ризик / користь (рівень доказовості А).

Все це свідчить про необхідність коригувати терапію ІГКС (дозування, зміна препарату або пристрою доставки) в залежності від стану хворого і з урахуванням фармакокінетичного профілю ІГКС. Наведемо основні позиції медицини доказів щодо застосування ІГКС при БА.

Всі препарати ІГКС в еквіпотентних дозах однаково ефективні (рівень доказовості А).

Дані про дозозалежності ефектів ФП неоднозначні. Так, деякі автори відзначають їх дозозалежне зростання, тоді як в інших дослідженнях застосування низьких (100 мкг / добу) і високих (1000 мкг / сут) доз ФП виявляється ефективним практично в рівній мірі.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) було покликане отримати відповідь на питання про користь раннього призначення ІГКС (будесоніду) пацієнтам з легкої БА. При аналізі динаміки ФВД був підтверджений сприятливий ефект ранньої терапії ІГКС.

При застосуванні ІГКС 4 рази на добу їх ефективність декілька вище, ніж при використанні 2 рази на добу (рівень доказовості А).

При недостатньому контролі БА додавання до ІГКС лікарського засобу іншого класу краще, ніж збільшення дози ІГКС (рівень доказовості А). Найбільш ефективною визнано

комбінація ІГКС з длітельнодействующіе В2-агоністами (сальметеролом або формотеролом).

Хворі з дуже важким перебігом БА, яким потрібен постійний прийом системних ГКС, повинні поряд з ними отримувати ІГКС (рівень доказовості А).

У ряді посібників міститься рекомендація подвоювати дози ІГКС в разі загострення БА, але ця рекомендація не спирається на будь-які докази. Навпаки, рекомендація призначати системні ГКС при загостренні БА відноситься до рівня доказовості А.

Безпека ІГКС

Проблема вивчення безпеки ІГКС є особливо актуальною, враховуючи число хворих, які страждають БА і вимушених приймати ІГКС роками.

Системні НЕ у ІГКС різні і залежать від їх дози, фармакокінетичних параметрів і типу інгалятора. Потенційні системні НЕ включають:

Пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (ГГНС);

Зниження швидкості лінійного росту у дітей;

Вплив на кістковий метаболізм;

Вплив на ліпідний обмін;

Розвиток катаракти і глаукоми. Найбільш частим предметом дискусій

залишається вплив на ГГНС і швидкість лінійного росту у дітей.

Вплив на ГГНС

До найчутливішим тестів для оцінки функції ГГНС належать: моніто-рірованіі сироваткового рівня кортизолу протягом доби; вимір кортизолу сечі, зібраної за ніч або за добу; тест із стимуляцією адренокортикотропним гормоном (АКТГ).

Вплив різних ІГКС на ГГНС було предметом багатьох досліджень. Їх результати нерідко були суперечливими.

клінічна фармакологія

Так, у дорослих добровольців відзначено, що БДП володіє великим, ніж БУД, дією на ГГНС, оціненим по добової екскреції кортизолу з сечею. В іншому дослідженні БДП, БУД, ТА і ФП в дозі 2000 мкг / сут викликали статистично достовірну супрессию плазмового кортизолу, причому найбільшою мірою - ФП. У третьому випробуванні при порівнянні однакових доз ФП і БДП (1500 мкг / сут), що застосовувалися протягом 1 року для лікування середньо-і важкої БА, не було виявлено відмінностей між групами за станом ГГНС (рівню кортизолу плазми і екскреції кортизолу з сечею).

Таким чином, здатність пригнічувати ГГНС була показана для всіх ІГКС (особливо в високих дозах), і був зроблений висновок про важливість використання мінімальної дози ІГКС, необхідної для збереження контролю над симптомами БА.

Вплив на швидкість лінійного росту у дітей

У дослідженні START швидкість лінійного росту у дітей у віці 5-15 років при лікуванні будесонидом була достовірно менше, ніж при застосуванні плацебо: різниця між групами склала 0,43 см в рік. Слід зазначити, що затримка росту істотно не відрізнялася між дітьми, які отримували будесонид в дозах 200 або 400 мкг / сут. Затримка росту була більш вираженою протягом першого року лікування, а потім зменшувалася. Подібні дані були отримані і в інших тривалих дослідженнях ІГКС у дітей з БА.

місцеві НЕ

Місцеві НЕ ІГКС включають кандидоз порожнини рота і ротоглотки, дисфонію, кашель, що виникає внаслідок подразнення верхніх дихальних шляхів, парадоксальний бронхоспазм.

При прийомі низьких доз ІГКС частота розвитку місцевих НЕ невелика. Так, кан-дідоз порожнини рота зустрічається у 5% паці-

ентов, що використовують низькі дози ІГКС, а при використанні високих доз його частота може досягати 34%. Дисфонія відзначається у 5-50% хворих, які застосовують ІГКС, і також асоційована з високими дозами.

У деяких випадках можливий розвиток рефлекторного кашлю або навіть парадоксального бронхоспазму у відповідь на інгаляцію ГКС. У клінічній практиці прийом бронходилататорів часто маскує брон-хоконстрікцію такого роду. При використанні фреонсодержащіх ДАІ ці НЕ можуть бути пов'язані з низькою температурою (ефект холодного фреону) і великою швидкістю струменя аерозолю на виході з балончика, а також з гіперреактивністю дихальних шляхів на вплив лікарського засобу або додаткових компонентів аерозолю. Для бесфреонових ДАІ (наприклад, Беклазон Еко) характерна менша швидкість і більш висока температура аерозолю, що знижує ймовірність рефлекторного кашлю і бронхоспазму.

Для запобігання розвитку місцевих НЕ хворі, які регулярно приймають ІГКС, повинні після інгаляцій полоскати рот водою і користуватися спейсером (рівень доказовості А). При використанні ДАЇ з спейсерів відпадає необхідність в координації вдиху і натискання на балончик. На стінках спейсера осідають великі частки ліки, завдяки чому зменшується його депозіція на слизовій оболонці рота і глотки і, як наслідок цього, мінімізується системна абсорбція ІГКС. Ефективність комбінації ДАЇ з спейсерів порівнянна з такою при використанні небулайзерів.

Вплив засобів доставки ІГКС на ефективність терапії БА

Основна перевага інгаляційного шляху доставки ГКС безпосередньо в дихальні шляхи - більш ефективне створення високих концентрацій препарату в дихальних шляхах і мінімізація сис-

темних НЕ. Ефективність інгаляційної терапії БА безпосередньо залежить від депозиции препарату в нижніх дихальних шляхах. Легенева депозіція препаратів при використанні різних інгаляційних пристроїв коливається в межах від 4 до 60% від відміряні дози.

Серед всіх інгаляційних пристроїв найменш ефективні звичайні ДАІ. Це пов'язано зі складнощами проведення інгаляції і перш за все з синхронізацією вдиху і натискання на балончик. Тільки 20-40% хворих можуть відтворити правильну техніку інгаляції при використанні звичайних ДАІ. Особливо гостро це питання стоїть у літніх людей, дітей, а також при важких формах БА.

Вирішити проблеми з технікою інгаляції дозволяє використання спейсера або інших типів інгаляторів, які не вимагають від пацієнта точної координації рухів під час інгаляції. До таких пристроїв відносяться ДПІ (турбухалер, мультідіск і ін.) І ДАЇ, яка активується вдихом (Беклазон Еко Легке дихання).

Сучасні мультидозовий порошкові інгалятори (турбухалер, мультідіск) дозволяють підвищити легеневу депозицию препаратів приблизно в 2 рази в порівнянні з ДАІ. Однак слід враховувати, що ряд хворих з суб'єктивних чи об'єктивних причин не можуть користуватися ДПІ, до того ж їх поширення обмежує висока вартість.

ДАЇ, яка активується вдихом, представлені в Росії інгаляційним пристроєм під назвою Легкий подих. У вигляді такого інгалятора випускається ІГКС Бекліа-метазона дипропионат (Беклазон Еко Легке дихання). Цей препарат не містить фреону, а новий пропеллент гідрофторал-кан при розпилюванні створює ультрадіс-палої аерозоль БДП. Більш дрібні частинки аерозолю краще проникають в нижні

дихальні шляхи - легенева депозіція БЕКЛАЗОН Еко в 2 рази вище, ніж у інших препаратів БДП. Це відбивається в підході до дозування БЕКЛАЗОН Еко: при переході на цей препарат з інших препаратів БДП або будесоніду доза зменшується в 2 рази, а при переході з флутиказону пропіонату - залишається такою ж.

ДАІ Легкий подих виключає складності з інгаляцій: при відкриванні ковпачка інгалятора зводиться пружина, автоматично вивільняє дозу ліків в момент вдиху. Немає необхідності натискати на інгалятор і правильно вдихати, так як інгалятор "підлаштовується" під вдих (якщо мундштук НЕ охоплені губами і не розпочато вдих, то вивільнення препарату не відбувається). Також завдяки новому пропеллентов відсутня необхідність струшувати балончик перед інгаляцією.

Дітям особливо важко координувати вдих з натисканням на балончик. Тому Беклазон Еко Легке дихання може бути використаний і в педіатричній практиці.

Важлива деталь: Беклазон Еко Легке дихання комплектується Оптімайз-ром - компактним спейсером, що чинить додатковий профілактичну дію відносно НЕ і покращує якість лікування.

Глобальна стратегія лікування та профілактики бронхіальної астми. Перегляд 2002 г. / Пер. з англ. під ред. Чучалина А.Г. М., 2002. Ємельянов А.В., Шевельов С.Е., Амосов В.І. та ін. Терапевтичні можливості інгаляційних глюкокортикоїдів при бронхіальній астмі // Тер. архів. 1999. № 8. С. 37-40. Цой О.М. Параметри фармакокінетики сучасних інгаляційних глюкокортикостероїдів // Пульмонологія. 1999. № 2. С. 73-79.

Чучалин А.Г. Бронхіальна астма. М., 1997. Т. 2. С. 213-269.